Akademik Veri Yönetim Sistemi
Eren T. (Yürütücü), Sezer A. D., Aksu M. B., Malta S.
TÜBİTAK Projesi, 2016 - 2019
Enfeksiyona yakalanma riski günümüzde önemli bir sağlık problemi oluşturmaktadır. Özellikle bakterilerin antibiyotiklere karşı direnç kazanması bu ilaçların etkisini göstermesini önlemektedir. İkinci derece enfeksiyona yakalanma riski özellikle hastane şartlarında meydana gelmektedir. Dünyadaki genel durum WHO verileri işığında incelenecek olursa, 2012-2014 yılları arasında özellikle bakeriyel enfeksiyonlardan dolayı gelişmekte olan ülkelerin yanında diğer ülkelerde de ölümle sonuçlanan vakaların arttığı kaydedilmiştir. Diğer taraftan sadece Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda yaklaşık iki milyon kişi ikinci dereceden enfeksiyona yakalanmakta ve yıllık 5 milyar dolardan daha fazladan bir harcama sadece bu tip ilaç AR-GE’si için harcanmaktadır. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığının 2014-2019 Sağlık Planlama ve Enfeksiyon Bazlı Hastalıklarla Mücadele paketinde özellikle bakteriyel kaynaklı enfeksiyonlarla hastalanan ve ölümle sonuçlanan vakaların sayısındaki artışın önleminin alınması için antibakteriyel ve bunun yanında antiviral tip ilaçlara yönelik AR-GE desteklerinin arttırılmasının önemi vurgulanmıştır. Yeni nesil antibiyotik çalışmalarında özellikle doğal peptit ve sentetik taklitleri karşımıza çıkmaktadır. Sentetik türevlerin sentezlenmesi sırasında hedeflenen bazı özellikler bulunmaktadır. Bu özelliklerin başlıcaları şöyledir: Geniş spektruma sahip olması, uzun süre ortam şartlarına dayanıklı olması, ucuz olması ve toksik özellik göstermeyerek seçici (antibakteriyel etkinliği yüksek, toksisitesi düşük) olması beklenmektedir. Vankomisin uzun yıllardır kullanılan antibiyotiklerin başında gelmektedir. Vankomisin Gram-pozitif bakterilere karşı bakterisit etkisinden dolayı FDA tarafından onay almış bir antibiyotik olmasına rağmen Gram-negatif bakteriler üzerine etkisizdir. Bu dezavantajı ise bazı enfeksiyonel hastalıklarda tamamen etkisiz olmasına ve kullanım alanının sınırlanmasına yol açmıştır. Gram-pozitif bakterilere etkili olan vankomisini Gram negatif bakterilere karşı da etkili hale getirmek için geniş spektrumda bakterilere karşı antibakteriyel özellik gösteren katyonik polimerler ile konjugasyonu amaçlanmıştır. Amfifilik yapıdaki (polimer ana zincirinin hidrofobik ve hidrofilik özelliğine aynı anda sahip olması) polimer yapıları hücre zarını parçalar, dış ve iç çeperdeki osmotik basıncı etkilemesi sonucunda hücrenin ölümü gerçekleşir. Mekanizma incelendiğinde, hidrofobik etkileşmenin yanısıra, pozitif (+) yüklü polimer ile negatif (-) yüklü bakteri çeperinin etkileşmesi sonucu bakterinin ölümü gerçekleşmektedir. Bu sebeple, literatürde değişik hidrofobik özelliğe sahip ve katyonik gruplar içeren piridin, primer amin gibi tuzları içeren antibakteriyel katyonik polimerler yer almaktadır. Proje kapsamında yüksek aktivite gösteren iyi tasarlanmış katyonik polimerler ile vankomisinin ortak kullanılması ile antibakteriyel özelliği kapsamında sinerjistik etki incelenecektir. Katyonik polimerler sentezinde kontrollü polimerizasyon tekniklerinden ROMP (halka açılma metatez polimerizasyonu) metodu kullanılarak molekül ağırlığı ve dağılımı belli iyi tasarlanmış polimer yapıları sentezlenecektir. İkinci adımda polimerin ana zincirine vankomisin kovalent olarak bağlanacaktır.
Antibakteriyel test analizleri yüzey ve solüsyon içinde yapılarak, katı ve sıvı fazda etkinlikleri incelenecektir. Sentezlenen polimerler-vankomisin konjugatların bakteri ve kan hücre testleri yapıldıktan sonra biyofiziksel teknikler ile “yapı-aktivite” özelliklerinin mekanizmaları incelenecektir. Biyofiziksel tekniklerden konfokal mikroskop kullanılacak ve Ölü/Canlı (LIVE/DEAD) kitleri kullanılarak bakterisidal etkinlik; elektron mikroskopi ve hücre membran bütünlüğü araştırmaları ile öldürme mekanizması çalışmaları yapılacaktır. Doğal antibakteryel peptitler gibi seçici polimerlerin sentezi hem uygulama olarak hem de antibakteriyel etkisini mekanizma olarak incelenmesi açısından önem arz etmektedir.Diğer taraftan literatürde rastlanan ilaç sistemleri yeni jenerasyon polimerlerle hazırlanan ve kontrollü antibiyotik serbestleştirirken aynı zamanda çevresel faktörlere karşı son derece labil olan vankomisinin stabilitesini arttırmak için planlanmıştır. Bu proje kapsamında ise antibiyotiklerin (bu proje kapsamında vankomisin) genel sorunlarından biri olan terapötik etkinlik süresi ve etkin madde stabilitesine ait sorunların çözülmesi amaçlanırken diğer taraftan çalışılan sistemlerin orijinal olması ve ilk kez bu amaçla denenecek olan antibakteriyel polimerlerle bir konjugat olarak tasarlanarak sinerjistik antibakteriyel etkinin incelenmesi proje sonuçlarını patentlenebilir kılmaktadır.