SURVIVAL MODELING IN CUTANEOUS MELANOMA VIA INTEGRATIVE TRANSCRIPTOMIC AND EPIGENETIC BIOINFORMATICS
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Yıldız Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, İSTATİSTİK ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: SUMAILA ABUBAKARI
Danışman: Filiz Karaman
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kutanöz melanom (KM), yüksek metastatik potansiyeli ve özellikle ileri evrelerdeki düşük sağkalım sonuçlarıyla en agresif deri kanserlerinden biridir. İmmünoterapi ve hedefe yönelik tedavilerde ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, melanomun moleküler heterojenliğini dikkate alan gelişmiş sağkalım öngörüleri hâlâ sınırlıdır. Bunun temel nedenlerinden biri, çoklu omik verilerin yüksek boyutluluğuyla ilişkili metodolojik zorluklardır. Bu tez, biyobelirteç keşfi ve sağkalım modellemesine odaklanarak, toplu transkriptomik, epigenomik ve tek hücre transkriptomik verilerini birleştiren üç katmanlı bütüncül bir yaklaşım sunmaktadır. Birinci bölümde, çoklu toplu RNA-seq veri setlerinin entegre meta-analizi, primer melanom ile metastatik melanomu ayırt eden temel transkripsiyonel özellikler olarak keratin gen ailesini ve korneifiye zarf oluşumu ile ilişkili yolakları tanımlamıştır. Bazı merkez genlerin metastatik dokuda aşağı regüle olduğu, olumsuz prognoz ile ilişkili bulunduğu ve ilaçlanabilirlik açısından potansiyel gösterdiği belirlenmiştir. İkinci bölümde, DNA metilasyonu ve RNA-seq veri setlerinin entegre analizi, melanom progresyonunun temel belirleyicileri olarak bağışıklıkla ilişkili biyolojik süreçleri ve kemokin sinyal yolaklarını öne çıkaran 445 metilasyon düzenlemeli diferansiyel gen (MeDEG) ortaya koymuştur. Gelişmiş makine öğrenimi ve cezalandırılmış sağkalım modelleme yöntemleri, yüksek öngörü doğruluğuna sahip tanısal ve prognostik metilasyon imzalarını ortaya çıkarmıştır. Epigenetik düzeyde, CCR6 ve CXCR5 genlerinin hem prognostik hem de tanısal olduğu, bağışıklık infiltrasyonu ile güçlü korelasyonlar gösterdiği ve potansiyel ilaç-gen etkileşimlerine sahip olduğu bulunmuştur. Üçüncü bölümde, toplu ve tek hücre transkriptomik verilerin entegre analizi, tümör mikroçevresi içinde melanom hücreleri ile CD4+/CD8+ T-hücre kümelerinin etkileşimini melanom malignitesinin temel sürücüsü olarak ortaya koymuştur. Ayrıca, sağkalım öngörüsü ve immünoterapi için potansiyel gösteren 24 genlik Melanoma/T-hücre İlişkili Gen (MTRG) risk modeli oluşturulmuş ve doğrulanmıştır. Özetle, bu bulgular, kapsamlı çoklu omik entegrasyonu ve sağkalım modellemesinin yeni biyobelirteçlerin tanımlanmasını, risk sınıflandırma modellerinin geliştirilmesini ve kutanöz melanomda potansiyel terapötik hedeflerin önerilmesini mümkün kıldığını göstermektedir. Biyolojik içgörülerin ötesinde, bu tez yüksek boyutlu omik verilerde gelişmiş makine öğrenimi yöntemlerinin ve bütüncül sağkalım modelleme yaklaşımlarının uygulanmasını ortaya koymaktadır.