Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Yıldız Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: SELCEN ARI YUKA
Danışman: Alper Yılmaz
Özet:
Rekabetçi endojen RNA hipotezi, miRNA'ların baskılayıcı etkisine göre
hedef transkriptlerin hücre içi konsantrasyonlarına dayalı olarak
paylaşılan miRNA'lara karşı birbirleriyle nasıl rekabet ettiğini
açıklamaktadır. ceRNA etkileşimlerindeki değişikliklerin çok çeşitli
hücresel işlevleri bozabileceği ve metabolik bozukluklar,
nörodejeneratif anormaliler, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser dahil
olmak üzere çok sayıda hastalıkta karmaşk moleküler mekanizmaları
yönetebileceği gösterilmiştir. Başta mRNA olmak üzere lncRNA, circRNA
veya psödogen'ler gibi farklı hücre içi serbest transkriptlerin ortak
hedefleyici miRNA'lara karşı çarpraz konuşmasını miRNA:ceRNA çizgeleri
şeklinde ele almak bu etkileşimlerin biyolojik fonksiyonlarını açıklamak
ve terapötik uygulamalar geliştirmek için en önemli yaklaşımlardan biri
haline gelmiştir.
Güncel çalışmalar bu çizgelerin oluşturulmasında farklılaşmış ifade
analizine dayanan entegre analiz yöntemlerini ve bu analizlerden elde
edilen kritik RNA'lardan türetilen terapötiklerin uygulanmasına
odaklanmaktadır. Ancak ceRNA etkileşimlerinin karmaşık olması,
etkileşimlerinin eşik-benzeri dinamiklerden kaynaklanan doğası ve bu
nedenlerle terapötiklerin kararlı haldeki bu karmaşık etkileşimlerde
istenmeyen etkilere neden olabilme potansiyeli nedeniyle bu umut
vaadedici yaklaşımlarda zorluklar devam etmektedir.
Bu tez çalışmasında, miRNA:ceRNA etkileşimlerinin büyük ölçekli çizgeler
olarak derlenmesi ve bu çizgelerdeki bozulmaların sonuçlarının
öngörülmesi için bir çizge temelli model geliştirilmiştir. Bu
doğrultuda, normal dokularda ceRNA işlevi göstermeyen, ancak akciğer,
prostat ve meme kanseri gibi yaygın kanser türlerinde ceRNA özellikleri
sergileyen RNA'ların derlenmiş ve bu agresif kanser türleri için ortak
bir çekirdek miRNA:ceRNA networkü oluşturulmuştur. Takiben, bu çekirdek
miRNA:ceRNA etkileşim ağı içindeki her bir düğümden ağı bozulmasıyla,
olası yukarı veya aşağı regülasyon aracılı terapötik uygulamaların
sonuçlarını simüle edebilme yeteneğini incelenmiştir. Böylece, terapötik
uygulamalarda kullanılmak üzere 63 ceRNA ve 165 miRNA'dan oluşan
çekirdek bir çizge belirlenmiş ve bu core networkte gerçekleştirilen
simülasyonları ile potansiyel terapötik uygulamalar sonucunda meydana
gelebilecek pertürbasyonlar değerlendirilmiştir.