Rifaksimin Yüklü Misellerin Üretilmesi ve Biyolojik Aktivitelerinin Değerlendirilmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Yıldız Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, BİYOMÜHENDİSLİK ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SEHER AR
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Serap Derman
Eş Danışman: Pelin Pelit Arayıcı
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Rifaksimin (RFX) özellikle enterik patojenler üzerinde etkinliği kanıtlanmış, geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Sulu ortamlardaki düşük çözünürlüğü ve buna bağlı olarak sınırlı biyoyararlanımı, terapötik etkinliğini önemli ölçüde azaltmaktadır. Öyle ki yapılan klinik çalışmalar, uygulanan RFX dozunun büyük bir kısmının işleme uğramadan vücuttan atıldığını göstermektedir. Bir etkin maddenin biyoyararlanımı çözünürlüğü ile doğrudan ilişkili olduğundan RFX gibi hidrofobik etkin maddelerin çözünürlüğünü artırmak için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Etkin maddenin, amfifilik moleküllerin sulu ortamlarda kendiliğinden oluşturduğu misellere yüklenmesi bu amaç için kullanılan en temel yöntemlerden biridir. Hidrofobik etkin madde misellere yüklenerek sulu ortamlarda çözünürlüğünün iyileştirilmesinin yanı sıra bozunmaya karşı korunması, kontrollü salım yapılarak doz alım sıklığının azaltılması ve plazmadaki ilaç konsantrasyonunun terapötik pencerede tutulabilmesi sağlanmaktadır. Bu tez kapsamında, RFX etkin maddesinin metoksi poli(etilen glikol)-blok-poli(ε-kaprolakton) (mPEG-b-PCL) misellere yüklenerek çözünürlüğünün ve biyoyararlanımının artırılması hedeflenmiştir. Hedef doğrultusunda ilk olarak mPEG-b-PCL diblok kopolimeri, ε-kaprolakton (ε-CL)'un; mPEG'in başlatıcı olduğu, kalay oktoat (SnOct2) katalizörlüğünde ve mikrodalga destekli olarak gerçekleşen halka açılması polimerizasyonuyla sentezlenmiştir. Polimerin başarılı bir şekilde sentezlenmesinin ardından literatürde ilk kez RFX yüklü mPEG-b-PCL miseller, nanoçöktürme yöntemiyle üretilerek biyouyumluluğunun, antioksidan aktivitesinin, antibakteriyel aktivitesinin ve stabilitesinin artması sağlanmıştır. Ayrıca bu miseller kitosan (CS) ile kaplanarak RFX yüklü mPEG-b-PCL misellerin stabilitesinin artırılması hedeflenmiştir. Karakterizasyon çalışmaları sonucunda optimum koşularda üretilen RFX yüklü mPEG-b-PCL misellerin (OPT-M) ortalama boyutu 75,18 nm, polidispersite indeksi (PDI) 0,081 ve zeta potansiyeli -5,60 mV olarak ölçülmüş, enkapsülasyon etkinliği %89 olarak hesaplanmıştır. Miseller optimum koşullarda CS ile kaplandığında (OPT-C-M) ortalama boyutları 213,95 nm, PDI değerleri 0,250 ve zeta potansiyelleri +28,4 mV olarak ölçülmüştür. Misellerin morfolojik yapısı ve PDI değerleri göz önünde bulundurulduğunda, küresel formda ve uniform boyut dağılımına sahip oldukları anlaşılmaktadır. Ayrıca kolloidal stabilite çalışması sonuçları CS kaplamanın stabiliteyi artırma yönündeki başarısını kanıtlamaktadır. Her iki formülasyonda üretilen misellerin serbest RFX'in antioksidan aktivitesinde önemli bir artış sağladığı görülmüştür. Misellerin antibakteriyel aktivitesi Staphylococcus aureus üzerinde incelenmiştir. Serbest RFX'in minimum inhibisyon konsantrasyonu (MİK) 0,125 µg/mL iken OPT-M örneğinin 0,015 µg/mL, OPT-C-M örneğinin ise 0,031 µg/mL olarak hesaplanmıştır. Ayrıca yapılan biyouyumluluk analizi sonucunda 24 ve 72 saat sonunda antibakteriyel aktivite görülen konsantrasyonlarda L929 hücre canlılığının %80'in üzerinde olduğu görülmüş, yüksek biyouyumluluğa sahip formülasyonların geliştirildiği kanıtlanmıştır.