Investigation of phase I dose finding methods: Bayesian methodology for phase I studies

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Yıldız Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, İSTATİSTİK ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2017

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: EFEHAN ULAŞ

Danışman: Filiz Karaman

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Klinik deneme, yeni potansiyel tedavilerin güvenli ve etkili olup olmadığını incelemek üzere tasarlanmış bir bilimsel araştırmadır. Adının klinik deneme olmasına rağmen, bu çalışmalar herhangi bir laboratuarda yapılmaz. Genellikle bir doktor ziyaretine benzemektedir. Sağlıklı gönüllüler veya araştırılan hastalığı bulunan bireyler denemeye katılırlar. Bu denemelerdeki amaç ilacın hastalığı tedavi edip etmediğini anlamak için yeterli delil veya veriyi toplamaktır. Bir klinik araştırmaya katılmak, sağlık ve bilim alanındaki ilerlemenin bir parçası olmak demektir. Klinik araştırmalarda, katılımcılar sıklıkla mevcut standartlara kıyasla daha etkili umut verici yeni tedavilere erişme fırsatına sahip olurlar. Potansiyel tedavinin güvenliği ilk olarak faz I çalışmaları sırasında tespit edilir, ancak her aşamada sürekli izlenir. Bu tez, en popüler ve en çok kullanılan faz I doz yanıt yöntemlerini inceleyerek, bu yöntemlerin eksik yanları araştırmakta ve sürekli yeniden değerlendirme (CRM) methodunda farklı model yapıları ve önsel dağılımları kullanıldığında doğru dozu bulmadaki seçim olasılıklarının nasıl değiştiğini karşılaştırmalı bir simülasyon çalışması ile göstermektedir. Genel olarak bilinen faz I doz bulma yöntemleri; 3 + 3 tasarımı, A + B tasarımı, Sürekli Yeniden Değerlendirme Metodu (CRM), Bayesci Model Ortalama Sürekli Yeniden Değerlendirme Metodu (BMA-CRM), Bayesci Optimum Aralık Tasarımı (BOIN), Modifiye Edilmiş Zehirlilik Olasılık Aralığı Yöntemi (mTPI) ve Ockham'ın Tıraşlığını ele alan Bayesci Aralıklı Doz Bulma Tasarımıdır (mTPI -2). Bu yöntemler, doğru maksimum tolere edilebilir dozu (MTD) seçmek için klinik araştırmalarda kullanılır. Tezin ilk bölümünde, bu yöntemler iki farklı gerçek öykü ve on iki farklı senaryo ile karşılaştırılmıştır. Bu karşılaştırmalar sonucunda her senaryo incelenmiş ve hangi yöntemlerin doğru MTD seçiminde daha etkili olduğu bulunmuştur. Sonuçlara göre, simülasyon çalışmalarımızda CRM, BMA-CRM, mTPI ve mTPI-2 en iyi performansı gösteren yöntemler olmuşlardır.Tezin ikinci bölümünde farklı bir gerçek öykü ve sekiz senaryo kullanılmıştır. Birinci bölümdeki önemli yöntemler, model yapısı ve önsel dağılımın farklı olduğu CRM yöntemi ile karşılaştırılmıştır. Genel olarak, model yapısının hiperbolik tanjant ve önsel dağılımın tekdüze olduğu tasarımlardaki CRM, doğru MTD'nin seçim olasılığını daha yüksek hesaplamıştır. Öte yandan, doğru MTD'nin seçim olasılığını, model yapısının logit ve önsel dağılımın lognormal olduğu tasarımlardaki CRM, diğer CRM tasarımlarından daha düşük hesaplamıştır. Buna ek olarak, eğer doğru MTD dozu ile bir önceki ve sonraki doz arasındaki fark büyük ise BMA-CRM çok iyi sonuçlar vermiştir ve araştırmanın hedef toksisitesinin çalışmaya dahil edilmediği durumlarda mTPI ve mTPI-2 tasarımlarını kullanmak daha iyi sonuçlar verebilir. Sonuç olarak çalışmamızda, faz I doz bulma deneyleri için daha güvenilir ve uygulanabilir sonuçlar, BMA-CRM ve CRM'nin model yapısı ve önsel dağılımının farklı olduğu dizaynlar tarafından üretilmiştir. Ayrıca model tabanlı tasarımlar, algoritma tabanlı tasarımlardan çok daha iyi performans göstermiştir.