Asebutolol Etken Maddesine Sahip İlaçlarda N-Nitrozo Asebutolol İmpüritesinin Tayini için LC-MS/MS ile Yeni bir Metot Geliştirilmesi ve Doğrulanması

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Yıldız Teknik Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: GİZEM NAZLI KALYONCUOĞLU

Danışman: Sevgi Kocaoba

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Nitrozaminler, R2N-N=O kimyasal yapısına sahip organik bileşiklerdir. Nitrozamin safsızlıkları insan sağlığı açısından mutajenik ve kanserojen safsızlıklar olarak sınıflandırılır. Bu safsızlıklar farmasötik ürünlerde üretim süreci sırasında oluşabilir veya doğrudan farmasötik hammaddeden bitmiş ürünlere taşınabilir. Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), ABD'de nitrozamin safsızlıkları ile ilgili olarak çok sayıda geri çağırma bildirisi yayınlamıştır. İlaçlarda nitrozamin impüritelerinin varlığı nanogram seviyerinde olduğu için bitmiş ürünlerde N-Nitrozo safsızlıklarının tayini önemlidir. Potansiyel nitrozamin riski taşıyan ilaç gruplarından biri de hipertansiyon tedavisinde kullanılan beta blokerlerdir. Asebutolol, hipertansiyon ve düzensiz kalp ritmi hastalıklarının tedavisinde kullanılan beta-bloker tipi bir ilaçtır. Bu çalışmada, aktif maddesi Asebutolol olan bitmiş bir üründe N-Nitrozo Asebutolol'ün (N[3asetil4 [2hidroksi3[nitrozo(propan2il) amino] propoksi] fenil] bütanamid) tayini için LC-MS/MS (Sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi) kullanılarak analitik bir yöntem geliştirilmiştir. İlgili safsızlık, sodyum katılımı oluşumu ile ESI (Elektrosprey iyonizasyon) iyonlaştırıcıda pozitif olarak iyonlaştırılmıştır. Kromatografik ayırma, 40 °C'de 0,5 mL/dk akış hızında, Xbrigde C-18, 150 x 3,0 mm 3,5 μm kolonda değişen oranlarda hareketli faz kullanılarak gerçekleştirilmiştir. İlgili safsızlığın alıkonma süresi yaklaşık 6,1 dakika ve analiz süresi 10 dakika olarak belirlenmiştir. Etken madde olarak Asebutolol içeren bitmiş ürün örneğinde N-Nitrozo Asebutolol tayini için geri kazanım sonuçları % 100'e yakın olarak belirlenmiştir. Geliştirilen yöntem doğrusallık, doğruluk, kesinlik, seçicilik, sağlamlık, çözelti stabilitesi parametreleri ile valide edilmiştir. Validasyon sonuçları, ICH Q2 (R1) kılavuzdan belirtilen kabul kriterlerini sağlamıştır. Geliştirilen bu yöntemle, etken madde olarak Asebutolol içeren betabloker sınıfı bitmiş ürün numunesinde N-Nitrozo Asebutolol tayini, yüksek doğruluk ve hassasiyetle gerçekleştirilmiştir.